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產科常見并發癥的預防和處理

發布時間:2017-07-07    點擊數:7295
妊娠與妊娠合并自身免疫性疾病之間的相互影響,往往與不良妊娠結局相聯系。
來源:《中國實用婦科與產科雜志》
摘要
 
  隨著免疫學的進展,妊娠合并自身免疫性疾病(autoimmune diseaseAID)越來越多地被發現。妊娠與AID之間的相互影響,往往與不良妊娠結局相聯系。因此,如何在孕前識別高危人群或潛在發病者、如何在孕期發現患病者,以及如何對已確診AID患者進行恰當的病情評估及管理,減少AID對母胎的影響,是產科及多學科共同關注和管理的重要問題。
 
  妊娠合并自身免疫性疾病臨床監察與處理
 
  自身免疫性疾病(autoimmune diseaseAID)在育齡期女性并不少見。妊娠合并AID時,自然流產、早產、胎兒生長受限(FGR)、羊水過少、胎死宮內、子癇前期-子癇(preeclampsia eclampsiaPE-E)、HELLP綜合征等各種并發癥明顯增加。由于孕前的隱匿性以及妊娠和分娩激素水平的變化,有部分隱匿和不典型病例顯性化,有部分病情復發或加重。因此,如何在妊娠前、妊娠期及分娩期、甚至產后,及早識別AID,實施監測與管理,是產科與多學科醫師共同面臨的問題,是降低AID母兒損害的關鍵。
 
  1、妊娠相關且常見的自身免疫性疾病
 
  AID是機體免疫系統呈現出的各種疾病狀態,共同特征是存在一種或多種自身免疫抗體(AAB)。可單獨存在,常為多種AID合并存在。分為系統性和器官特異性AID,前者也稱為自身免疫性結締組織病(autoimmune connective tissue diseaseACTD)。ACTD特點是:以血管和結締組織慢性炎癥病理改變為基礎,病變可累及多個系統。產科常見的AID包括:系統性紅斑狼瘡(SLE)、未分化結締組織病(UCTD)、抗磷脂綜合征(APS)、多發性肌炎-皮肌炎(PM/DM)、干燥綜合征(SS)、系統性硬化癥(SSc)、類風濕性關節炎(RA)、特發性血小板減少性紫癜(ITP)等。另外,橋本甲狀腺炎(HT)、甲狀腺功能亢進癥(Graves病)、1型糖尿病(DM)等為器官特異性AID。關于混合性結締組織病(MCTD)是一種綜合征,可有SLEPM/DMSSc等臨床表現和高效價的抗核糖核蛋白(RNP)抗體,被認為是某種疾病的中間過程或亞型,為有特色的未分化類型。而UCTD雖有較少的多個AID臨床和免疫學特點,但不能滿足任何一種疾病特定標準,屬于全身性自身免疫病。對非妊娠期女性來說,血清AAB陽性而無臨床癥狀者,不足以診斷某種AID,也無需干預。但在妊娠期可影響胎盤發育,進而導致胎盤性相關的母胎并發癥。無論是MCTD還是UCTD,即便被認為不典型和輕度損害者卻都可相關于各種妊娠并發癥。
 
  2AID相關免疫學和生物化學指標
 
  了解AID相關免疫學和生物化學指標有助于圍孕期和孕期主動、及時查找和識別AID
 
  2.1 非特異性自身免疫抗體
 
  抗核抗體(ANA)是一類能與多種細胞核抗原反應的AAB,許多AID都可以出現陽性。在SLESSPM/DMSScRA及自身免疫性甲狀腺病(AITD)等絕大多數患者均可檢出ANA,未經治療的SLE患者幾乎95%以上能夠檢出較高滴度的ANA。因此,ANA可作為AID的篩選試驗。在非孕期一般認為血清ANA滴度在1∶80以上才有臨床意義,而且與疾病的活動無關。但在妊娠期,要注意依據母體-胎盤-胎兒表現的病理傾向和狀況在異常滴度者中進行追查。
 
  2.2 常見特異性自身免疫抗體
 
  2.2.1 SLE相關特異性抗體抗ds-DNA抗體:
 
  SLE的標志性抗體之一,活動期70%90%抗體陽性;抗Sm抗體(抗核糖蛋白抗體): 30%SLE病人可檢測到抗Sm抗體;抗nRNP抗體(抗核糖核酸蛋白抗體):約40%SLE可檢出抗nRNP抗體,與抗ds-DNA抗體同時存在時,則可出現腎損害。抗nRNP抗體陽性者,雷諾現象、瘢痕盤狀損害發生率增加;抗rRNP抗體(抗核糖體P蛋白抗體):在精神癥狀發作前及發作期抗rRNP抗體效價升高。
 
  2.2.2 APS相關抗體
 
  (1)抗心磷脂抗體(ACA):主要是IgGIgM型。血栓形成、血小板減少和復發性自然流產(RSA)主要與IgG型有關;而IgM型與溶血性貧血和中性粒細胞減少有關。ACA陽性SLE患者血管炎、溶血性貧血、心臟及中樞神經系統損害率明顯增高,血清及腦脊液中ACA的檢測有助于神經精神性狼瘡的臨床診斷。
 
  (2)狼瘡抗凝物(LA):為IgGIgM或兩者混合型,主要存在于SLEAPS等,還可見于動靜脈血栓形成患者。LA在體外具有抗凝作用,在體內則具有促凝及血栓形成作用。應在抗凝治療前或停用口服抗凝藥至少l周后進行檢測。
 
  (3)抗β2-糖蛋白1抗體(抗β2-GP1抗體):主要抗原是β2-GP1,無論ACA還是LA與帶負電荷的磷脂結合時,都需要輔助因子β2-GP1的參與。當ACA與其反應后易形成血栓。有人認為檢測β2GP1抗體可能比ACA更有意義。
 
  2.2.3 PM/DM相關特異性抗體抗Jo-1(抗合成酶抗體):
 
  陽性率為20%40%。抗Jo-1陽性典型的三聯征為:PM、關節病變、肺泡或肺纖維化。
 
  2.2.4 SS相關特異性抗體抗SSARo)抗體:
 
  Ro抗原與SSA抗原是同一種物質,稱為SSA/Ro抗原。在SLE中的陽性率為25%60%SSA/Ro-52ku多見于SS,而SSA/Ro-60ku多見于SLE。在SS患者抗SSA常與抗SSB抗體同時存在;SLE患者抗SSA可單獨存在,常伴有皮膚光敏感和腎臟受累。母親抗SSA抗體陽性可通過胎盤引起新生兒狼瘡綜合征(NLE)。抗SSBLa)抗體:為SS的相關抗體,SSB抗原與胞漿抗原La也是同一物質,稱之為SSB/La抗原。在SS的診斷中較抗SSA具有更高的特異性。在SLE中的陽性率為10%35%
 
  2.2.5 SSc相關特異性抗體抗
 
  ScⅠ-70(抗DNA拓撲異構酶抗體)是特異性抗體之一,陽性率為28%40%,與皮膚彌漫性系統性硬化癥密切相關。
 
  2.2.6 RA相關特異性抗體抗CCP抗體(抗環瓜氨酸肽抗體):
 
  具有較高的敏感度和特異度,是RA新的血清標志物,即使是早期患者,敏感度也為40%60%RF無特異性,可作為疾病損傷嚴重性的標志物,特別在活動性SLE中有較高的陽性率。
 
  2.2.7 ITP相關特異性抗體
 
  抗血小板相關抗體(PAIgAPAIgGPAIgM)是診斷血小板減少性紫癜的指標之一。
 
  2.2.8 AITD相關特異性抗體
 
  抗甲狀腺抗體(ATA)是診斷AITD的特異性指標,甲狀腺功能正常時,血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TG-Ab)滴度顯著增高即具有診斷意義。HT患者血清中ATATG-AbTPO-Ab) 陽性率達90%95%Graves病檢出率40%90%SLEACTD患者血清中ATA陽性率為20%30%。而甲狀腺刺激抗體(TS-Ab)是Graves病的重要診斷指標之一,也是判斷其預后的重要指標(尚未在臨床廣泛使用)。通常把TSH受體抗體(TR-Ab)陽性視為TS-Ab陽性。
 
  2.2.9 1DM常見相關抗體
 
  包括胞漿胰島細胞抗體(ICA)、胰島素抗體(IA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)及部分蛋白酪氨酸磷酸酶胞內抗體(IA-2A),可通過胎盤傳給胎兒。
 
  2.3 AID相關血生物化學指標
 
  AID確切的病因并不清楚,遺傳、感染以及自身免疫調節等都是影響因素。AID患者往往伴有血糖、血脂代謝和血液系統的異常,相關血生物化學指標檢測是早期發現AID的重要信息和手段之一。
 
  2.3.1 糖脂代謝指標
 
  有多種AID存在著糖脂代謝指標的變化。1DM作為一種異質性AID,常與AITD相伴隨。胰島素也加強TSH對血脂的影響,甲狀腺功能異常可與代謝綜合征相互影響并促進病情發展。半數以上的SSc患者可能同時存在甲狀腺功能低下。近年來,SLERAAID也被發現有類似的血脂異常,其中SLE的血脂特征被稱為狼瘡模式。與此同時,SScAPS等其他AID也被發現存在不同形式的血脂紊亂。
 
  2.3.2 凝血纖溶系統指標
 
  自身免疫抗體導致的血管內皮損傷的炎癥和凝血機制變化的指標是臨床可見監測項目。血小板減少往往是臨床易見的首發征象,是SLE患者血液系統受累及ITP的重要表現,也是APS重要表現之一。血小板減少通常是由免疫因素引起。ITP的抗體可直接與血小板膜糖蛋白的抗原決定簇作用。此外,凝血系統明顯激活,凝血酶大量生成,導致抗凝血酶AT-Ⅲ)、蛋白CPC)消耗過多和活性降低,纖維蛋白降解產物(FDP)和D-二聚體(D-Dimer)升高。APL與血栓形成之間有明確的關聯。在可能致命的災難性APS”,具有典型的多器官衰竭表現,且不僅限于肺、腦和腎臟。APL還可能通過影響血小板活性、凝血或抗凝機制和血管內皮功能而誘發血栓形成,進一步導致血栓形成的制約機制被破壞。
 
  3、孕前和孕期AID監察
 
  3.1 孕前和孕期AID篩查和識別
 
  單純AAB陽性而無臨床癥狀者,不足以診斷某種AID,但由AAB導致的免疫紊亂對生殖及妊娠的危害不容忽視。在孕前和孕期篩查和識別AID,有益于早期啟動防范措施。監察要點:(1)對孕前即已確診的AID患者在孕前和孕期進行定期AAB監測并行多學科管理和病情評估。(2)病史警示信息:對妊娠丟失尤其反復妊娠丟失史、早產、早發FGRPE-E病史的高危人群需孕前咨詢或孕早期初診時進行相關的AAB篩查。(3)本次妊娠警示信息:妊娠絨毛膜下出血、早發FGR或羊水過少、以及早發PEHELLP綜合征等高危人群警惕AID,必要時篩查AAB。(4)對存在糖代謝、脂代謝異常或甲狀腺自身抗體陽性及既往血栓史等高危人群進行必要的篩查。(5)對血小板降低者不能局限在血液科檢查范圍,注意AID的存在。(6)注意望診,及早發現AID患者:中醫學理論認為SS,包括繼發于SLEPM/DMSSc等的繼發性SS,屬燥癥,見皮膚和黏膜等干燥及面部皮膚的斑性損害。
 
  3.2 孕期母體-胎盤-胎兒監測妊娠
 
  合并AID主要影響包括疾病的加重及出現母體并發癥、胎盤功能障礙和胎兒受累及。對母體進行病情監測和并發癥監測,包括產科個體化產前檢查模式制定以及相關多學科隨診。實驗室檢查包括血常規、肝腎功能、糖代謝和脂代謝指標、血沉(ESR)、C反應蛋白(CRP)、凝血功能和血液流變學指標,以及AAB譜和補體免疫系統監測。SLE疾病活動以血液系統及腎臟受累最常見,血常規檢查常會出現WBCPLTHb降低,約5%SLE患者PLT低于50×109/L。對于狼瘡腎炎,產科不良預后因素包括受孕時或孕早期疾病處于活動期,基礎腎功能不良(肌酐>100 μmol/L24 h尿蛋白定量>0.5 g),以及合并存在APS或高血壓。ESR的監測對是否需增加激素劑量有指導意義。當CRP明顯升高時要考慮是否合并感染或全身血管炎。與低補體血癥有關的AID主要是SLE,尤其是活動性狼瘡腎炎、中樞神經型狼瘡等,以CH50C3變化最為敏感。補體C3C4下降或CH50下降>25%、抗ds-DNA抗體的異常升高多提示疾病活動。臨床血清補體檢測還用于妊娠晚期SLE惡化與PE-E的鑒別,二者臨床特點相似,處理卻截然不同,嚴重PE往往需要立即終止妊娠;而SLE加重時,需要增加免疫抑制劑用量以控制病情。對SLESS患者應進行抗Ro/SSA抗體和抗La/SSB抗體的檢測,妊娠后仍處活動期的患者,可能導致NLE,若通過胎盤進入胎兒體內引起心臟傳導阻滯,有較高的病死率。妊娠期應注意易栓指標監測以提高對妊娠期獲得性易栓癥的警惕,監測凝血功能、FDPAT-、血漿魚精蛋白副凝試驗(3P試驗)、D-二聚體等。若出現D-Dimer升高,AT-降低等應予以警惕和追查,注意及時干預和治療。注重血脂異常者的其他因素查找,血脂指標和血漿脂蛋白質和量的異常都可以促進血栓形成。凝血相關指標與血脂的變化相關聯,表現為促凝血指標纖維蛋白原(FIB)的增加而抗凝血指標AT-減少和繼發纖溶亢進D-Dimer增加。對易栓傾向和高危孕婦進行血脂檢測有利于抗凝劑和抗氧化劑的臨床選擇和預防性應用。AID患者常出現腎臟的受累,注意監測腎功能和尿常規及24 h尿蛋白定量。尿常規檢查可出現蛋白、紅細胞及管型,有時還出現白細胞。ATA是自身免疫紊亂的表現,可合并存在APS等其他AIDAITD合并其他AID(包括SLERA1DM等)的風險顯著增加。對1DM患者孕前和孕期注意ATA及甲狀腺功能檢測,及早發現甲狀腺相關疾病并給予及時干預和治療。源于妊娠早期胎盤形成及發育過程中受到的免疫損害,致使胎盤功能低下,進而影響胎兒正常發育及羊水形成。對胎盤-胎兒監測包括超聲多普勒子宮-胎盤血流改變、胎盤回聲變化、羊水量變化以及臨床檢查與超聲檢查的胎兒生長發育評估。妊娠合并AIDAAB陽性者,易出現FGR和小于胎齡兒(SGA)及羊水過少等并發癥。臍血流阻力增加、舒張期血流消失甚至反向等不同程度的異常,都是胎盤功能不足與胎兒缺氧的征象。對臨床和超聲影像學出現胎盤-胎兒功能和發育異常現象時注意母體自身潛在疾病的查找,警惕和篩查母體AID,避免僅僅從胎兒或胎盤單方面因素考慮。
 
  4、妊娠合并AID孕期處理
 
  4.1 妊娠合并AID屬高危妊娠關鍵是要及時發現隱匿的AID妊娠婦女,給予及時的干預措施。
 
  應避免勞累,避免高鹽、高脂及高糖飲食攝入,注意營養及優質蛋白質補充,教育孕婦學會自我平衡飲食和環境調節,學會胎動監測,強化依從性以及圍孕期和孕期的多學科管理。
 
  4.2 AID患者實行計劃性妊娠病情穩定至少半年以上再妊娠。
 
  孕前即改用對胚胎和胎兒影響小的藥物維持治療。對于SLE患者,在無重要器官損害、病情穩定1年或以上,細胞毒免疫抑制劑如環磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)等停藥半年。激素僅用小劑量(≤10 mg/d)維持時方可妊娠。對孕前即患有PM/DM者,如合并肺纖維化、肺動脈高壓(PAH),一般不主張妊娠,若妊娠應考慮及時終止;SSc者合并PAH者也不宜妊娠,50%產婦死亡與其相關。孕前應篩查PAH,孕期診斷PAH者應終止妊娠。RA患者在妊娠前需達到病情的顯著緩解或改善,應用在妊娠期安全無害的藥物控制病情。在妊娠前停用有潛在致畸作用以及尚無可靠證據顯示對胎兒無危害的藥物,如CTXMTX及麥考酚酸嗎乙酯等。注意補充葉酸。意外暴露于致畸藥物,應對胎兒狀況進行詳細評估,依據孕婦本人及家屬意愿,最終決定是否終止妊娠。
 
  4.3 強化產前檢查
 
  傳統產前保健模式往往偏重孕晚期階段,但對于存在母體AID基礎狀況者,妊娠早中期是關鍵時期,制定個體的產前檢查計劃,避免各種早發的妊娠并發癥,加強監察和監控。
 
  4.4 早預警早篩查早干預對AID合并妊娠應預防妊娠并發癥。
 
  對母體-胎盤-胎兒任一方有異常征象注意三方面因素查找。綜合性評估各項實驗室指標。針對前面所述預警信息深度追查。注意調整糖脂代謝和甲狀腺功能。應用激素治療者注意補鈣。及時給予針對性和選擇性的抗凝劑和抗氧化劑的干預。維護胎盤灌注,注意體液量補充。對反復中晚期流產、早產或診斷為宮頸機能不全者,注意AID的篩查,并進行多重監測和管理,注意AID的對癥治療,而不僅僅局限依賴在宮頸環扎術方面。這也是此類患者獲得成功妊娠關鍵。
 
  4.5 AID合并妊娠的藥物應用可以說藥物應用在AID合并妊娠中有預防和治療雙重性。
 
  針對妊娠并發癥可規劃在預防范疇,而針對AID本身可在治療范疇。對于AID孕婦抗凝藥有針對不同視點的預防和治療的雙重性。小劑量阿司匹林和低分子肝素已經在較普遍的應用,但應注意目前存在的濫用性、無選擇性和無指征性的盲目應用。雖未被證實,阿司匹林對早期妊娠可能有胎兒心臟致畸作用。關于抗凝藥在妊娠期的啟用及停用時間和劑量主要依據母體AID病情和胎兒胎盤的受累臨床表現。應注意,針對AID孕婦,抗凝藥超乎預防范疇,起始和停用時間均不同于預防方法,例如,對于特殊病例如存在災難性APS且伴有嚴重HELLP綜合征或早發子癇前期者,必要時在同時加強預防出血措施下,在術后12 h恢復足量抗凝藥物應用。美國胸科醫師學院(American College of Chest PhysiciansACCP)于2012年發表了第9版抗栓治療及血栓預防指南,對于特殊人群(妊娠婦女)抗凝管理推薦:(1)急性靜脈血栓栓塞(VTE)的妊娠婦女推薦使用低分子肝素(LMWH)而不是普通肝素來預防和治療VTE。(2)因VTE接受抗凝治療后妊娠,時機推薦在妊娠前期、中期、后期以及臨產前(總治療時間至少3個月)。(3)對于符合APS的妊娠婦女,推薦產前應用預防劑量或者中等劑量的普通肝素,或者預防量的LMWH加小劑量阿司匹林。(4)對于有易栓傾向且無既往VTE病史妊娠婦女的血栓預防,產前使用預防劑量或中等劑量的LMWH,產后給予為期6周的預防劑量或中等劑量的LMWH或維生素K拮抗劑。使用LMWH抗凝治療至少持續到產后6周。免疫抑制劑可降低ACL滴度,AID患者妊娠期可使用的免疫抑制劑有糖皮質激素、羥氯喹(hydroxychloroquineHCQ)及硫唑嘌呤(AZA)。糖皮質激素廣泛用于AID合并妊娠的治療,出現病情活動時,可根據病情需要加大劑量。氫化可的松、潑尼松和甲基潑尼松龍等短效劑型可通過胎盤屏障,但胎盤產生的11-β脫氫酶可使其轉化為無活性的可的松。糖皮質激素有可能在妊娠早期影響胎兒硬腭形成。普通孕婦后代唇腭裂發生率為1/1000,應用糖皮質激素者發生率為3/1000。應該衡量母體疾病對治療的需求及影響,孕前1個月及妊娠早期最好避免大劑量使用和濫用。抗瘧藥4-氨基喹啉類藥物,可抑制抗原提呈、淋巴因子活化,是一種改善AID病情的有效藥物。HCQ廣泛用于治療SLEAPSRAACTD,雖可通過胎盤,臍血藥物濃度與母體相當,目前尚未發現對胎兒產生相關的毒性,也很少引起母體眼損害。早孕期HCQ 200400 mg/d暴露不增加先天性畸形或心臟導管異常發病率。哺乳期使用HCQ也較安全。AZA可通過胎盤,雖尚未發現此藥對人類有致畸作用,但通常僅用于孕期病情嚴重,單用皮質激素不能控制時。總之,在妊娠期與多學科專家共同管理已經明確診斷的AID患者并不難。如何在孕前識別高危人群或潛在發病者、如何在孕期發現發病者、以及對已確診AID患者進行恰當的病情評估及管理,是產科及風濕免疫科等多學科共同關注、共同管理的首要問題。需要在孕前、在妊娠期從高危抑或低風險人群中及時發現、識別以及查找和處理臨床不典型的潛在各類AID;妊娠期注意對潛在和存在的AID原發疾病治療和妊娠相關母胎并發癥預防、監控和處理;不斷評價抗免疫藥物適應證和藥物選擇,注意抗凝藥物應用時機、療程和劑量;避免藥物應用的過度性和濫用性,權衡利弊使之恰到好處,防止疾病和藥物對母體-胎盤-胎兒造成的進一步損害。
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